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通向KRAS鐵王座之路,加科思國內領跑

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【摘要】:
RAS基因突變是多種癌癥類型的遺傳驅動因素,包括大腸癌、胰腺導管腺癌(PDAC)、肺腺癌(LUAD;非小細胞肺癌(NSCLC)的一種亞型)、黑色素瘤和某些血液系統癌癥。

  RAS基因突變是多種癌癥類型的遺傳驅動因素,包括大腸癌、胰腺導管腺癌(PDAC)、肺腺癌(LUAD;非小細胞肺癌(NSCLC)的一種亞型)、黑色素瘤和某些血液系統癌癥。

  1、組織分布

  RAS突變的異構體(KRAS、NRAS或HRAS)、密碼子和頻率因組織類型而異。例如,很大比例的LUAD(32%)、PDAC(86%)和CRC(41%)是由KRAS突變驅動的,在這些腫瘤類型中,KRAS突變主要發生在第12位密碼子。相比之下,29%的黑色素瘤是由NRAS的突變驅動的,與KRAS不同的是,這些突變發生在密碼子61。與KRAS或NRAS突變相比,HRAS突變發生的頻率較低,但頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC;5%)和膀胱癌(6%)的一小部分是由HRAS突變驅動的,這些突變發生在密碼子12或61[1-7]。具體如下圖1所示。

  2、突變型RAS的生化特性

  通常情況下,密碼子12的突變會破壞RAS的GTPase活性,從而降低GTP的水解速率,因此突變蛋白以GTP結合的狀態積累。61位密碼子的突變加快了GDP-GTP交換的速度,同時降低了GTP的水解速度,因此61位密碼子的RAS突變體也會在GTP結合的狀態下積累,具體如下圖2所示。GTP結合的RAS激活下游效應通路,促進細胞增殖,最著名的是MAPK和PI3K通路[9-13]。

  3、KRAS抑制劑百花齊放

  A. AMG-510

  2019WCLC會議公開了23例可評估患者的數據顯示總有效率為48%。在接受960毫克目標劑量的13名患者中,7名患者部分緩解(PR),6名患者病情穩定(SD),疾病控制率100%。安全性和耐受性良好。具體結果包括安全性如下圖3、4、5。

  值得注意的是,AMG510在結直腸癌的活性要小得多:12名患者中只有1名患者有PR,10名患者有SD。

  B. MRTX849

  來自前12名接受評估的晚期肺癌和結直腸癌患者的數據(第一階段試驗共17名)顯示,40%的患者腫瘤大小顯著縮小。3名晚期肺癌患者有部分反應(腫瘤體積縮小30%或更多)。其中一名接受評估的晚期結直腸癌患者有部分反應。所有有反應的患者都接受了劑量范圍研究中使用的最高劑量(每天兩次,劑量為600毫克)。據報道,MRTX-849的副作用大多較輕,包括腹瀉和惡心;兩名患者有較高的毒性,包括胰酶水平升高。具體結果如下圖6、7所示。

  ARS-3248是在ARS-1620基礎上研發的新一代KRAS G12C抑制劑。2019年5月份,Wellspring公司宣布FDA已批準ARS-3248的IND申請。Janssen對該化合物的臨床開發負全部責任,且于7月26日在clinical trials登記JNJ-74699157(ARS-3248)開展臨床I期試驗(NCT04006301),選擇KRASG12C陽性晚期實體瘤患者入組。

  2019年9月29日,由國內公司加科思自主研發、具有全球知識產權的小分子口服抗腫瘤藥JAB-3312在中國獲得臨床許可。JAB-3312將用于治療攜帶KRAS G12突變、BRAFClass3、NF1LoF、以及RTK突變、擴增或重排等基因型異常的實體瘤患者,包括但不限于非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌、食管鱗癌、頭頸部鱗癌。

  BI1701963通過與SOS1結合來抑制KRAS。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP,SOS1能夠幫助激活KRAS。對SOS1的選擇性抑制是一種治療概念,無論KRAS突變類型如何,均可實現KRAS阻斷。臨床前研究數據表明,泛KRAS抑制劑可以抑制多種G12和G13 KRAS基因突變型腫瘤的生長(最常受影響的蛋白質殘基)。

  D.組合療法

  同時針對KRAS和KRAS信號通路的上下游靶點的聯合療法也在開發中,具體信息如下表2。

  研究者將KRAS抑制劑與CDK、EGFR、Tubulin、MEK等抑制劑分別組合,期待在體內的治療協同作用。

  4、目前存在的問題

  I. 等位基因特異性抑制劑作為單一療法的療效可能有限。最大的抗腫瘤效果需要與其他抑制劑聯合使用,但確定哪種組合策略在患者身上效果最好將是具有挑戰性的。

  II. 腫瘤類型可以顯著影響應答率。AMG510試驗的早期數據顯示,結直腸癌比LUAD更難治,這表明結直腸癌將需要聯合治療。大腸癌的治療尤其具有挑戰性。

  III.從歷史上看,聯合治療一直是有毒的,安全性很差。然而,AMG510觀察到的缺乏劑量限制的毒性是令人鼓舞的,突變特異性治療應該具有有限的非靶點效應。等位基因特異性抑制劑(低毒)可以與其他毒性更大的抑制劑聯合使用,而不會遇到與PI3K和MEK抑制劑聯合使用時觀察到的兩種有毒化合物組合的問題。

  IV. 隨著RAS驅動的腫瘤的治療變得更加個人化,需要評估對等位基因特異性抑制的潛在耐藥機制。

  總結

  KRAS-G12C等位基因特異性抑制劑將改變RAS驅動的腫瘤的治療格局。這些抑制劑有望成為FDA批準的第一種治療RAS突變腫瘤的藥物,并將用于治療由突變RAS驅動的難治性癌癥,如PDAC、CRC和LUAD。靶向突變的RAS蛋白是治療RAS突變腫瘤的最佳方法。盡管存在上述問題,第一個KRAS抑制劑的預期成功也是振奮人心的,期待未來進一步的數據公布以及具有良好療效的KRAS抑制劑早日上市造福于患者。

  參考文獻:

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