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寫意人物|王印祥:SHP2/KRAS的借船出海!

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【摘要】:
加科思成立僅僅5年,3款候選藥做到了中美創新藥品IND雙申報,獲得2個孤兒藥資格認證,SHP2抑制劑的研發進度全球領先。如今廣受行業關注的靶點在當初無人問津,加科思董事長兼首席執行官王印祥在接受同寫意采訪時分享新藥研發思路與立項原則。

  2020年6月1日,加科思正式宣布與跨國巨頭AbbVie達成全球戰略合作,共同開發和商業化旗下兩款SHP2抑制劑的新聞令行業矚目。對于如今大火的SHP2抑制劑,王博士曾經有過這樣的描述,“今天耀眼的明星都有一段黯淡無光的歲月”! 時隔五年,加科思也正如腫瘤免疫領域一顆冉冉升起的新星帶給行業越來越多的驚喜。

  王印祥在第五屆成都生物醫藥創新發展大會現場作報告

  01 從貝達藥業到加科思

  時間回溯到1999,王印祥在美國阿肯色大學醫學院博士畢業,進入耶魯大學分子生物物理和生物化學系做博士后研究。90年代的美國公司主打靶向抗癌藥,2003年王印祥與丁列明聯合創建了貝達藥業,在整個中國的大環境還不具備支持新藥創新的時候,摸索十年把??颂婺嶙錾鲜?,做成了中國第一個成功的具有完全自有知識產權的靶向抗腫瘤創新藥,其間經歷的艱難困苦,闖過的危急險關,可以說驚心動魄。2011年底??颂婺岬墨@批上市,為中國今日如火如荼的新藥研發局面起到了先行指引作用。

  2014年7月,BMS的Opdivo(O藥)在日本獲批上市,以PD-1(L1)為代表的腫瘤免疫療法正式引爆全球。因為以前在醫科院腫瘤醫院腫瘤免疫研究室和北醫免疫教研室從事腫瘤免疫研究的經歷,王印祥的興趣點更希望做些新藥發現的工作,于是便有了創建新公司的打算。

  但此時的他深知布局PD-1已為時已晚,破局的思路或是在PD-1的下游找一個細胞內的靶點,小分子比大分子更為合適。此后不久,Cancer Res上的一篇論文讓王印祥大為驚喜,研究者發現SHP2蛋白磷酸酶在免疫細胞PD-1下游起關鍵作用,參與了T細胞抑制性信號的傳導。

  捕捉到這一信息的王印祥感覺這是一個有興趣的靶點,SHP2是含有SH2結構域的磷酸酶(SH2 domain-containing phosphatases, SHPs)家族中的一個亞型,是非受體型酪氨酸磷酸酶,可以催化磷酸化的底物(如受體、激酶和磷脂等)去磷酸化,從而調控下游信號。研究發現,PD-1發揮作用時需要依賴SHP2蛋白的參與,因此SHP2抑制劑在體內可以和PD-1抑制劑發揮協同作用,從而增強PD-1的抗腫瘤效果。

  SHP2在腫瘤細胞介導的信號通路

  回憶起最初看到這篇文獻的感受,王印祥表示“ SHP2宛如冥冥之中上帝送給自己的一個禮物”。一方面,他在美國從事了10年跟蛋白磷酸化相關的研究工作,現在能跟腫瘤免疫藥聯系起來,另一方面,他深知,蛋白磷酸酶一直被認為是一類不可成藥的靶點,幾十年來沒有一個蛋白磷酸酶抑制劑做成藥,所以,這是一個嶄新的領域,令人興奮。2015年,在天使投資人的參與下,加科思正式成立。

  在談到磷酸酶與激酶有何差異時,王印祥告訴寫意君,每個細胞里都有一套“油門”(激酶)和“剎車”(磷酸酶)組合,激酶是催化在底物蛋白上加一個磷酸,而蛋白磷酸酶是催化在底物蛋白上去一個磷酸??茖W家從1950年代開始研究蛋白激酶,到2001年第一款蛋白激酶抑制劑格列衛被美國FDA批準以來,已有數十種分子蛋白激酶抑制劑藥物上市,在治療癌癥等方面發揮了巨大的作用。但是,與蛋白激酶發揮同等重要作用,被研究更早的蛋白磷酸酶,卻沒有獲批的藥物,還被扣上了“不可成藥靶點”的帽子。

  02 SHP2與KRAS,打破不可成藥的魔咒

  磷酸酶的“不可成藥”性由來已久,SHP2抑制劑的研發當然也并非一帆風順。尤其是早期,SHP2可謂很冷門的一個項目,王印祥告訴寫意君。2015年加科思團隊在SHP2項目確立后,便開始了藥物篩選模型和分子庫的的構建工作。雖然看到SHP2項目的科學研究基礎很扎實,但未來是否真正的可以轉化成臨床的成藥性,中間仍有非常大的未知。

  事情的轉機來到了,2016年,來自諾華生物醫學研究所的研究團隊發現了一種能夠阻斷SHP-2磷酸酶的方法,并于2016年7月7日,將相關研究結果發表在《Nature》雜志上。研究表明,小分子抑制劑SHP099能夠將致癌的磷酸酶固定在失活的構象上。

  這篇文獻給了加科思團隊很大的鼓舞和啟發,彼時加科思花了1年時間已經把篩選平臺搭建完成并且有一些初步的分子庫,并且已經完成了臨床候選化合物工作。2017年12月,加科思向美國FDA提交了臨床試驗申請,2018年年1月,加科思自主設計開發的小分子口服SHP-2抑制劑(代號:JAB-3068)正式獲得美國FDA新藥臨床試驗批準,IND申報進度上比諾華只差了8個月時間,是全球第二個SHP-2磷酸酶抑制劑進入臨床試驗。

  截至目前全球市場上諾華、加科思、Revolution Medicines(已轉讓給賽諾菲)和Relay四家公司的SHP2抑制劑在臨床試驗階段。王印祥向寫意君介紹,JAB-3068項目可謂國內制藥企業在SHP2抑制劑上進展最快的,從2018年進入臨床研究,到2019年2月通過美國FDA的孤兒藥認證,適應癥是食管癌。食管癌在歐美的發病率不高,美國每年新發病例不到2萬,約占所有新發腫瘤病例的1%。也因此JAB-3068獲得FDA的孤兒藥資格認證。但回到國內,食管癌是排在肺癌/支氣管癌和胃癌之后的第三大癌種,潛力巨大。

  講完了SHP2與PD-1的淵源,令寫意君和行業頗為好奇的是,加科思是何時開始布局SHP2與KRAS項目的?

  來源:Nature medicine

  王印祥談到,最初的想法源自2018年Nature medicine同一期連發3篇KRAS與SHP2的文章。研究團隊發現,在RTK-KRAS-MAPK信號通路中,SHP2通過調控核苷酸轉換因子,例如SOS1或其他因子,作用于通路上游的KRAS,其在KRAS突變的致癌過程中發揮關鍵作用,體外研究表明SHP2是KRAS突變驅動NSCLC腫瘤生長的必要條件。作者認為,SHP2抑制劑對于KRAS突變腫瘤是值得被開發的合用治療方案。

  看到這一重大發現時,王博士笑稱“真是人在家中坐,項目天上來,這是上帝送來的另一個禮物”。王印祥團隊意識到多種抑制劑聯用的重要性,開始考慮KRAS和SHP2的聯用可能。隨后不久2019年,伴隨著AMGEN旗下KRAS G12C小分子抑制劑AMG510項目先后在AACR及ASCO上披露了可喜數據,KRAS開始大放異彩令行業振奮。加科思也積極的布局Kras抑制劑研究,未來SHP2和KRAS抑制劑合用,是腫瘤治療非常重要的方向。

  2019年8月,加科思自主研發的第二個抗腫瘤原創新藥JAB-3312在美國啟動I期臨床試驗,并于當年7月進行中國IND的申請。JAB-3312雖然也是SHP2抑制劑,但結構特征完全不同于其它的分子,活性比其它臨床上的同類分子高20多倍,動物模型顯示單藥即可用于治療KRAS 通路多種突變的的實體瘤。同時,JAB-3312單藥或聯合KRAS抑制劑,也可用于經KRAS抑制劑治療失敗或耐藥的癌癥患者。

  同時,加科思自主研發的KRAS G12C抑制劑也預計在2021年上半年提交臨床試驗申請。2020年底基因泰克(Genetech)收購了美國Relay公司的SHP2抑制劑,加上基因泰克自己的KRAS G12C抑制劑,所以目前基因泰克和加科思是全球僅有的兩個同時擁有SHP2和KRAS G12C抑制劑的公司。

  03 王氏三步立項法,小公司要找準自己的優勢

  成立僅僅5年,3款候選藥做到了中美創新藥品IND雙申報,還獲得了2個孤兒藥資格認證,查看加科思官網,發現公司還有十幾個腫瘤適應癥臨床前研究項目,這樣的速度和質量著實驚人。

  在談到如何做產品立項,畢竟如今大火的SHP2與KRAS兩個項目最開始都是無人問津的冷項目。王印祥表示:“你現在越認為是安全的項目,將來在市場上越是不安全的?,F在做PD-1肯定是安全的,但已經過了10年前的那個市場環境,正所謂劍走偏鋒“。

  初創小公司到底如何做立項,加科思團隊有自己的一套原則,寫意君笑稱為“王氏立項三步法“。

  ? 第一,這個項目有沒有science基礎

  ? 第二,是否能滿足臨床需求

  ? 第三,能不能做到前三,全球前三或是國內IND前三

  關于如何做國際化創新藥立項這一話題,王印祥團隊立項標準與2014年同寫意十周年活動上黃振華提出的“新藥三定律”不謀而合。正所謂,新藥第一定律是任何新藥無法與同機制仿制藥競爭。第二定律是First-in-class與Me-too(better)新藥競爭中總是勝出,因為首創新藥基于解決臨床未滿足需求使其在競爭中總是占據優勢。第三定律是新藥風險守恒定律,各種新藥模式的風險相似,前置的風險有利,風險每后置一步,其危害放大20倍。各中觀點如今品來,仍舊受益。

  相比于大公司動輒幾十上百人的立項團隊,王印祥告訴寫意君加科思在做產品立項、產生創意的就是七八個個核心同事,每周的journal club, 大量的文獻討論, brain storming,以及實驗驗證的的產物。與體系健全的大公司相比,加科思目前才180余人,沒有著名科學家背書、也沒有超強的銷售實戰能力。發現好的項目創意,不用走太多紛雜的申報程序,抓緊在細胞動物實驗室走一波,看到好的效果就趕緊推進。

  王印祥欣喜的談到:小規模的初創公司就是要找準自己的優勢,早決策、早下手,這點正恰恰是大公司很難做到的。

  04 走向全球,借船出海

  在采訪的不久,6月1日,加科思宣布與艾伯維正式達成全球戰略合作。根據協議約定,艾伯維將獲得SHP2項目的獨家許可權。加科思將繼續開展JAB-3068和JAB-3312的早期全球臨床研究,直到艾伯維開始開展全球的開發和商業化,相關研發費用由艾伯維承擔。加科思保留SHP2項目在中國大陸、香港和澳門地區的獨家開發和商業化權力,并獲得4500萬美元首付款,8.1億美元里程碑付款,兩位數的全球市場銷售收入,以及合作方支付在全球包括中國的所有一二期臨床研究費用等,創造了小分子創新藥在臨床早期的專利授權記錄。

  選擇與跨國藥企的合作開發是降低新藥失敗風險的一大渠道。與早期本土企業更多通過獲得國內開發權益的“買買買”的模式不同,越來越多的中國創新藥license out也成了一種全球交易的新趨勢。

  在談到如何評價這一合作及本土藥企如何走向全球市場時,王印祥分享了自己的心得:“將自主研發的幾個核心項目通過海外授權的形式,做成具有全球產業價值的項目,自己團隊保留國內權益是目前加科思的主要戰略。與艾伯維的合作相當于本土項目的“借船出?!?,單純依靠國內公司的力量相對薄弱。但需要注意的是,國內本土大藥企,如是否能憑自主研發項目做到真正意義上的全球化市場也尚需觀望。

  王印祥打趣似的算了一筆帳??鐕幤笤谶x擇項目時,至少判斷這個項目將來有望取得10億美元以上的銷售額,如果按照license out的一方拿到10-15%的回報來算,那就是除里程碑付款外,每年1.5億美金的凈利潤?!暗疤崾且龅饺蚯叭?,當然這可能也是一種畫餅”。

  SHP2與KRAS項目如今風頭正勁,慕名而來的跨國藥企自然眾多??尚滤幯邪l九死一生,如果這個藥失敗了后續如何逆盤?寫意君打趣的問道。

  王印祥團隊似乎早已未雨綢繆,其談到:資金鏈其實是個關鍵的問題,加科思在過去的五年融了1億多美元,通過專利授權等,加科思的賬面上依然有1億美元,這亦是研發型公司的奇葩,5年做到收支平衡。盡管財務上報告虧損,但那是公允價值的虧損。2020年底通過上市融了2億美元左右,為的就是提前籌備未來的研發費用,加上現在幾個項目合作的潛在授權,團隊還有五到六年的費用可備用。

  參考資料:

  1.Mai TT, et al. A treatment strategy for KRAS-driven tumors. Nat Med. 2018 Jul;24(7):902-904.

  2.Ruess DA, et al. Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphataseNat. Med. 2018 Jul;24(7):954-960.

  3.Sara Mainardi, et al. SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo. Nat Med. 2018 Jul;24(7):961-967.

  原文鏈接: https://mp.weixin.qq.com/s/UZ2-hYtXQMLARK_IvGO9oQ

 

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